双表位双特异性抗体的治疗应用及前景

2024-04-16 21:19:36

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双表位双特异性抗体（bpAbs）属于双特异性抗体的一个分支，其连系沟通抗原上分歧的、不重叠的表位。这种奇特的连系模式使之具有了新的感化机制，超越了单特异性的单克隆抗体。双表位连系能够发生更优胜的亲和力和特异性，促进拮抗感化，锁定靶标构象，并导致更高阶的靶标群集。这种抗体-靶标复合物能够激发强烈的感动感化，增加免疫效应器功能，或导致快速的靶标内吞下和谐溶酶体运输。这些感化机制不光对治疗性抗体具有吸引力，并且越来越多地被索求用于其他模式，如抗体偶联药物、T细胞连系器和嵌合抗原受体（CAR）T细胞。

在曩昔的十年里，bpAbs的治疗潜力跟着临床试验的首次成功而焕发异彩，这些开创性的分子为目前临床斥地中越来越多的bpAbs摊平了道路。

双表位双特异性抗体的治疗应用及前景

bpAbs的形式

抗体发现和工程化手艺的进展催生出越来越复杂的bpAb形式，使其可以在分歧的构造中组装，针对分歧表位的连系域。bpAb形式的选择取决于靶标的生物学和MoA，要害的设计考虑身分包罗靶向表位、单个连系域的数量和性质、半衰期耽误和效应器功能，以及确保所有构造域准确组装成功的或者性。

迄今为止，在临床上测试的bpAbs不光具有分歧的形式，并且行使了大量分歧的单个连系构造域，例如单域抗体（sdAbs）和单链可变片段（scFv）。首批进入临床的两个bpAbs，ALX-06517和BI1034020，均由串联的sdAbs构成。基于抗体片段的bpAbs平日在轮回中示意出较短的半衰期。

今朝，在临床上测试的大多数bpAbs具有Fc的构造。四价分子MEDI4276和BAT2022是具有2 + 2离别保持到HC的N-或C-末尾的scFvs或sdAb。另一方面，KN060是具有串联sdAb臂且没有LC的对称bpAb。纰谬称bpAb平日依靠Fc突变来促进bpAb产品的纯化或指导异二聚体的形成。例如，GEN3009是一种具有Fc构造域导向突变的纰谬称bpAb，可确保两个分歧HC的准确配对。

bpAbs的感化机制

与其他抗体比拟，与统一靶标上的两个分歧的、不重叠的表位连系会导致bpAbs的很多奇特特征。

增加亲和力

很多bpAbs比它们的亲本抗体显露出更好的连系和较慢的解离。这是与沟通（顺式）或分歧（反式）靶分子上的两个分歧表位连系的究竟。与单价或二价单克隆抗体比拟，bpAb的解离或者会显著较慢，使其成为高级拮抗剂或反向感动剂。顺式连系形成1:1的bpAb-靶向复合物对于此类应用非常主要，以避免不需要的感动剂活性。

除此之外，表位选择、连系构造域的几许分列、sdAb保持优化和亲和力调节对于实现所需的MoA和最大化功能至关主要。最后，对靶标亲和力的细心调节，有助于削减靶向毒性。例如ISB1442的抗CD47 Fab被设计用于弱亲和力，以实现与CD47阳性红细胞的最小回响性；而高亲和力、双表位抗CD38臂可以实现对CD38低表达肿瘤细胞的高特异性。

双通路按捺

与两个不重叠的表位连系能够解锁bpAbs的奇特活性。例如双通路按捺。例如靶向低密度脂卵白受体相关卵白6（LRP6）的bpAb，能够同时阻断Wnt1-和Wnt3a介导的β-连环卵白旌旗通路，尤其是在没有感动剂活性的情形下。

此外，bpAb能够经由物理约束使其靶标失活。例如靶向CD38的双表位双抗TNB-73，被证实经由将细胞外构造域锁定在催化失活状况而起到酶按捺剂的感化。

形成免疫复合物

bpAbs的一个奇特特征是它们可以经由在反式中同时接合两个不重叠的表位来形成高阶免疫复合物。靶标交联是多种MoAs的根蒂，包罗增加的感动活性、Fc介导的效应器功能或可溶性靶标的消灭以及受体下调。

bpAbs的群集感化能够促进感动活性，稀奇是对于依靠交联进行有效粗俗旌旗传导的受体。例如，针对肿瘤坏死因子受体超家眷（TNFRSF）成员OX40和灭亡受体5（DR5）的四价bpAb实现了壮大的内涵感动活性。双侧靶向是激发强效感动剂的需要和充裕前提。

此外，bpAbs的受体群集增加了Fc构造域的局部浓度，从而能够改善效应器功能。交联受体也已被证实能够快速内化并运输到溶酶体，从而导致靶标的快速下调。

战胜耐药性机制

治疗病毒传染的一个常见挑战是找到一种普遍中和的抗体，它能连系外壳卵白的保守区并发生持久的回响。比拟于单克隆抗体，bpAb在这方面显现出显着的优势。例如针对SARS-CoV-2的双表位特异性抗体，BAT2022，被证实可与所有首要的变异毒株连系。此外，预防耐药性的多靶向治疗也可用于肿瘤相关抗原（TAA）的靶向治疗。例如，双表位CAR-T细胞能够经由同时靶向两个表位来防止肿瘤逃逸。

双表位双特异性抗体的治疗应用及前景

bpAbs的临床斥地进展

到今朝为止，大多数bpAb被斥地用于肿瘤治疗，第一种基于bpAb的细胞疗法cilta-cel已被核准用于治疗复发和难治性的多发性骨髓瘤。此外，很多其他bpAb今朝正在进行血液肿瘤的早期临床试验，包罗ISB 1442和OriCAR-017，它们都处于治疗复发性/难治性骨髓瘤的I期临床阶段。

对于实体瘤的治疗，很多bpAbs靶向HER2。离别与非重叠构造域IV和II连系的临床单抗曲妥珠单抗和帕妥珠单抗组合靶向两个分歧的HER2表位，先前已被证实可显著改善治疗究竟和预后。HER2的主要性和双表位靶向的临床先例鞭策了抗HER2 bpAbs的斥地，包罗anbenitamab和zanidatamab，这两种临床上最领先的HER2靶向bpAbs。

除了肿瘤学，流行症也是bpAb的首要应用范畴。针对一个以上表位的中和抗体，如针对COVID-19的BAT2022和针对艾滋病毒的三联抗体SAR441236，能够战胜单一突变逃逸变体的显现，从而实现普遍和更持久的患者回响。

此外，bpAbs越来越多地作为ADC的一部门用于有效载荷递送，因为它们奇特的MoAs促进内化和溶酶体运输。今朝有六种双表位ADC正在进行临床评估。

小结

bpAbs由单特异性单克隆抗体的组合演变而来，已于2022年经由FDA核准的第一种基于bpAb的疗法证实了其临床平安性和有效性。与传统单抗或双抗，甚至单抗组合比拟，bpAbs供应了奇特的MoAs。双表位连系所实现的亲和力能够实现高选择性的肿瘤靶向，双表位连系还能够改善受体感动感化、效应器功能和/或有效的内化和溶酶体运输。基于这些奇特的感化机制，bpAb能够应用于多种疾病范畴和适应症，包罗癌症、流行症。事实证实，bpAbs具有伟大的靶向治疗潜力。

参考文献：

1.Biparatopicantibodies: therapeutic applications and prospects. MAbs. 2024 Jan-Dec;16(1):2310890

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封面图起原：pixabay

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